研究成果

Science Bulletin —薛紅衛课题组揭示相分离参与调控细胞自噬的分子机制

發布時間:2021-10-25 

液-液相分离(LLPS, liquid–liquid phase separation)是指关键分子达到阈值浓度时,与其他蛋白质或RNA一起浓缩成密闭的液状隔室的过程。LLPS通过创建相对独立的空间域来选择性地富集分子并形成不同的结构,在各种生理和信号传递过程中发挥着关键作用。近期的研究表明,相分离能够驱动叶绿体中的蛋白分选,调动宿主对病原体感染的免疫反应,感知环境温度和湿度的变化等。

细胞自噬(autophagy)指真核生物将功能异常的细胞器或生物大分子通过双层膜的囊泡运至液泡或溶酶体进行降解,以促进循环的过程。最新研究表明,自噬可以降解液态凝聚物,且前自噬体结构(pre-autophagosomal structure, PAS)也经历液-液相分离以调节自噬体形成。虽然泛素样蛋白ATG8在修饰自噬体和将特定货物招募到自噬体的过程中起核心作用,但目前尚不清楚ATG8 是否发生相分离以调节自噬体的生物合成。

近日,万森彩票農業與生物學院薛紅衛教授課題組在Science Bulletin上發表了題爲Arabidopsis AUTOPHAGY-RELATED3 (ATG3) facilitates the liquid–liquid phase separation of ATG8e to promote autophagy的研究論文,揭示了擬南芥自噬相關蛋白ATG3通過增強ATG8e的液-液相分離進而促進細胞自噬,爲細胞自噬調控機制的研究提供了新思路。

自噬的核心是泛素折疊蛋白ATG8,經脂質磷脂酰乙醇胺(PE)修飾後結合吞噬體和自噬體。ATG8一旦插入自噬膜,脂質化的ATG8爲衆多自噬適配體和受體提供了一個對接平台,分別驅動自噬囊泡動力學和貨物選擇。

该研究通过系统的细胞学观察发现拟南芥ATG8e 能在体内和体外发生相分离。其N端的固有无序结构(intrinsically disordered regions,IDR)参与相分离的形成。利用相分离抑制剂处理和对遗传材料的观察表明,ATG8e的液-液相分离在自噬中发挥重要作用。进一步的研究表明,自噬相关蛋白ATG3增强了ATG8e的相分离,遗传分析表明,相较于野生型,atg3突變體中存在較少的ATG8e液態凝聚物,說明ATG3影響了ATG8e的液-液相分離,進而調控細胞自噬。

有意思的是,ATG8e在酵母和哺乳動物中的同源蛋白Atg8和LC3的N末端區域也爲IDR,暗示哺乳動物LC3和酵母Atg8可能存在相分離,且相分離也參與了哺乳動物細胞的自噬調節。

綜上所述,該研究提出並闡明了擬南芥中ATG8e的相分離調控細胞自噬,證明了ATG3在增強ATG8e的液-液相分離中的重要作用,揭示了相分離在自噬中的存在及其重要生理意義,爲探討自噬體生物發生及深入研究細胞自噬的分子調控機制提供了重要線索。

万森彩票管彬博士爲該論文的第一作者,薛紅衛教授爲通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金、“萬人計劃”及“作物逆境生物學”河南省協同創新中心的資助。

 

原文鏈接:https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095927321006526

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